Ремоделирование кровеносных сосудов

Ремоделирование кровеносных сосудов начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на прямое повреждение, в том числе токсичными веществами и метаболитами, а также на воздействие атерогенных факторов или изменение гемодинамической нагрузки.

К настоящему времени выявлены различные варианты ремоделирования стенки кровеносных сосудов: увеличение массы кровеносного сосуда за счет утолщения его мышечного слоя (медии) и/или субэндотелиальных слоев интимы вследствие увеличения количества (гиперплазии) гладкомышечных клеток в сосудах крупного и среднего калибра или клеточной массы (гипертрофии) в резистивных сосудах, а также сочетания этих процессов.

Сравнительно недавно появились сведения о ремоделировании эндотелиальной выстилки. Этот процесс был исследован на модели прекапиллярной формы легочной гипертензии, возникающей в условиях хронической гипоксии. Констрикторная реакция сосудов легочного ствола возникает в ответ на снижение парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе – это известный защитно-приспособительный рефлекс Эйлера—Лилиестранда: «чем меньше вентилируются альвеолы, тем меньше они перфузируются».

Такая гипертензия нередко возникает у человека при его пребывании в условиях высокогорья (гипобарической гипоксии при горной болезни). В связи с тем что проблема легочной гипертензии пока не решена, несомненный интерес должны представлять сведения не только о клеточно-молекулярных механизмах ее развития, но и о возможности восстановления эндотелиальной выстилки при данной форме патологии.

Ключевую роль в процессе ремоделирования эндотелиальной выстилки в условиях гипоксии играют Rho GTPases — «связывающие белки», т. е. ферменты, продукты клеточных Ras-онкогенов, GTP (гуанинтрифосфат). Эти белки способны:

1) регулировать ремоделирование межклеточных соединений и цитоскелета эндотелия путем индуцирования полимеризации филаментов F -актина и Е-кадерина в линейные волокна или разветвленную сеть (на электронограммах белок F-актин окрашен в красный цвет, а Е-кадерин — основной белок, обеспечивающий клеточную адгезию, — в зеленый);

2) увеличивать проницаемость цитолеммы эндотелиоцитов;

3) активировать HIF-la (гипоксией-индуцируемый фактор la) – это транскрипционный фактор, который был идентифицирован в 1992 г., в настоящее время он оказался одним из объектов самого интенсивного изучения.

Как оказалось, данный фактор обеспечивает формирование адекватного ответа на гипоксию, т. к. он вызывает экспрессию генов, которые детерминируют процессы, улучшающие снабжение тканей кислородом: увеличивает продукцию эритропоэтина, васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGF), стимулирующего ангиогенез, рецепторов к VEGF, трансферрина и других белков, а также активацию синтеза ферментов гликолиза (лактатдегидрогеназы, альдолазы, пиру-ваткиназы, фосфофруктокиназы) и транспорта глюкозы.

При обследовании пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких было установлено, что основными патогенетическими факторами развивающейся у них прекапиллярной легочной гипертензии является эндотелии I и ангиотензин II, которые вызывают сокращение гладких мыши и гипертрофию сосудистой стенки. Вместе с тем были получены прямые доказательства, что синтез ангиотензина II вызывается экспрессией HIF-Ia, т.е. установлено, что HIF-la играет первостепенную роль в развитии легочной гипертензии. Таким образом, локальное торможение HIF-la в легких может быть терапевтической стратегией лечения и предупреждения развития легочной гипертензии у лиц с высоким фактором риска этой формы патологии (например, для профилактики острого отека легких у альпинистов в условиях высокогорья);

4; активировать NF-kB (ядерный фактор транскрипции каппа В).

В настоящее время установлено, что активация Rho GTPases происходит йе только в условиях гипоксии, но и при дефиците эндотелиального оксида азота.

Установлено, что N0 является важнейшим ангиопротектором. В этом качестве он выступает лишь при условии его синтеза в адекватном, т. е. патогенетически незначимом, количестве.

Неадекватные, т.е. патогенетически значимые изменения — как гиперпродукция, так и дефицит N0 — могут детерминировать развитие эндотелиальной дисфункции и соответствующих заболеваний. Гиперпродукция N0 может быть следствием чрезмерной активации эндотелиальной NO-синтазы. Образующийся при этом N0, взаимодействуя с супероксидным анион-радикалом, может превращаться в весьма токсичные вещества: пероксинитрит и нитротирозин, которые обладают рядом патогенных эффектов: увеличивают окисление белков и липидов, инактивируют ферменты, в тл. митохондриальные, повышают проницаемость мембран, повреждают ДНК, активируют апоптоз.

Нарушение «биодоступности» NO (т.е. его «дефицит», а точнее недостаточность «целевых эффектов» оксида азота) является, по современным представлениям, основной причиной развития эндотелиальной дисфункции при воздействии общеизвестных факторов риска ишемической болезни сердца -артериальной гипертензии, табакокурения, дислипидемий, сахарного диабета и др.

При тяжелом поражении эндотелия может нарушаться его целостность, при этом в интиме появляются участки, лишенные эндотелиальной выстилки. Обнажение субэндотелиальной поверхности — «деэндотелизация» означает выключение «эндотелийобусловленнош» регулирующего влияния на сосуды. Однако при этом сохраняются базальный компонент сосудистого тонуса деэндотелизированного участка артерии, а также дилататорная реакция сосуда на некоторые вазодилататоры. Вместе с тем, реэндотелизация поврежденной интимы артерий может приводить к стойкому снижению выделения эндотелиального NO и исчезновению дилататорных реакций на потоковые нагрузки.

В заключение отметим, что, кроме изложенных эффектов, эндотелиальная активность:

а) влияет на иммунное состояние организма; иммунорегуляторная функция эндотелия детерминирована его способностью продуцировать, прежде всего, 1Ь-1и IL-2, необходимые для развертывания иммунного ответа, а также большой спектр цитокинов, оказывающих на него мо-дулируюшеее влияние;

б) играет большую роль в патогенезе воспаления. Эцдотелиоциты венозных сосудов при действии флогогенных факторов увеличивают свою адгезивность, т.к. способны экспрессировать рецепторы к Fc-фрагменту JgG,C3B; фиксировать хемотаксины (напр., С5а), а также продуцировать адгезивные молекулы и провоспалительные цитокины;

в) неразрывно связана с атерогенезом; эндотелий играет важную роль как в предотвращении, так и в развитии атеросклеротического поражения сосудов, т.к. эцдотелиоциты, с одной стороны, благодаря апо-В, Е-рецепторам способны обеспечивать регулируемый захват атерогенных липопротеинов, и тем самым, предотвращать их накопление в сосудистой стенке, а с другой — способствовать их накоплению в сосудах из-за активизации нерегулируемого захвата таких липопротеидов с помощью «scavenger» (англ, мусорщик) – рецепторов. Кроме того, на процесс атерогенеза оказывают влияние продуцируемые эндотелием биологически активные вещества.

(No Ratings Yet)

Загрузка...