«Новые» ишемические синдромы

Несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца, данная форма патологии по-прежнему представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Традиционные представления об ИБС оказались не всегда достаточными для современной научной и практической кардиологии. К настоящему времени установлено, что клиническая картина ИБС характеризуется гораздо большим (по сравнению с классическим представлением) количеством ишемических синдромов.

Общеизвестно, что в условиях ишемии жизнеспособность миокарда обеспечивается прежде всего его защитно-приспособительными, адаптационными механизмами к гипоксии. В 1996 г. по предложению P.W. Hochachka в данной форме адаптации было выделено две фазы в зависимости от длительности ишемической «атаки»: фаза «кратковременной защитной реакции» и фаза «выживания».

В период «кратковременной защитной реакции» с патофизиологической точки зрения метаболизм кардиомиоцитов переключается на анаэробный гликолиз, в результате чего происходит уменьшение синтеза и, как следствие, развитие дефицита макроэргических фосфатов в миокарде. В дальнейшем при продолжающейся ишемии миокарда развивается согласно предлагаемому понятию «фаза выживания» благодаря приспособительным процессам, получившим названия «оглушенность» {сын., англ.«Stunning» – станинг), «гибернация», «прекондиционированис» (сын/.«метаболическая адаптация») и т.д. (всего примерно 10), которые (по предложению L.H, Opie, 1996) были объединены понятием «новые ишемические синдромы». В настоящее время эти синдромы привлекают внимание кардиологов прежде всего в аспекте лечебной стратегии больных в постишемическом периоде после развития острой коронарной недостаточности.

Станинг

Станинг («оглушенность» миокарда) — это обратимое изменение миокарда, наступающее после кратковременной ишемии и характеризующееся отсроченным (от нескольких часов до нескольких дней) восстановлением функции сердца после нормализации кровотока в зоне выраженной ишемии. В экспериментальных условиях и клинических наблюдениях установлено, что «оглушение» миокарда обычно развивается после продолжительной (более 20 мин) окклюзии субэпикардиальных ветвей коронарных артерий. Снижение сократимости левого желудочка зафиксировано также после кратковременных пятиминутных (это продолжительность обычного ангинозного приступа) эпизодов локальной ишемии. Патогенетическую основу станинга составляет постишемическая дисфункция миокарда. Развитие «оглушенности» миокарда наблюдали на этапе острой фазы инфаркта миокарда после лизиса тромба в коронарном сосуде, после проведения баллонной ангиопластики с целью восстановления кровообращения при длительном коронарном спазме и коронарной окклюзии, а также в участках миокарда, кровоснабжаемых частично стенозированной артерией, и после эпизода субэндокарди-альной ишемии во время чрезмерной физической нагрузки. К настоящему времени механизм «оглушения» миокарда представлен двумя гипотезами: кальциевой и свободно-радикальной. Согласно «кальциевой» гипотезе в развитии «оглушеннсти» имеют значение следующие факторы:

• снижение контрактильного ответа кардиомиоцитов на ионы кальция (преполагают, что это связано с повреждением сократительного белка миозина);

• перегрузка цитоплазмы кардиомиоцитов кальцием (считается, что это является результатом гиперэкспрессии генов кальиийсвязываюших протеинов, т. е. кальмодулина);

• кальцийзависимая активация протеинкиназы и других катаболических ферментов;

• разобщение процессов возбуждения и сокращения кардиомиоцитов (по-видимому, это следствие нарушения функции саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов).

Предполагают, что в развитии данного синдрома существенное значение имеет повышенное образование активных форм кислорода: супероксида анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала. Установлено, что интенсивность их образования прямо пропорциональна тяжести предшествовавшей ишемии миокарда. Пока эти предположения не получили убедительного практического подтверждения при проведении соответетвующих им лечебных мероприятий. «Оглушенность» миокарда представлял серьезную проблему для пациентов с исходно низкой сократимостью миокарда, синдромом малого выброса, при подготовке к операции на сердце или в раннем послеоперационном периоде.

«Гибернация миокарда»

«Гибернация миокарда». Гибернирующий, т.е. «спящий», участок миокарда представлен кардиомиоцитами, сохранившими свою жизнедеятельность в условиях ишемии ценою снижения сократительной активности. Выявление гибернирующего миокарда базируется на обнаружении участков нарушенной сократимости левого желудочка в зоне гипоперфузии. Жизнеспособность гибернирующего миокарда доказывают пробой с добутамином (кардиотоническое средство; стимулятор-адренорецепторов миокарда, обладает сильным инотропным действием): в низких дозах добутамин восстанавливает сократимость «спящего» миокарда и не влияет на необратимо измененные участки сердечной мышцы.

Гибернация возникает при повторяющемся станинге или в условиях персистирующей абсолютной коронарной недостаточности. Данный синдром считают патогенетической основой хронической ишемической дисфункции миокарда (в покое). Состояние гибернации со временем исчезает (частично или полностью) после восстановления коронарного кровотока.

Каковы механизмы развития гибернации? Общеизвестно, что ишемия характеризуется развитием гипоксии, а патогенетическую основу любого ее варианта составляет энергетическая необеспеченность жизненных процессов. О нормальном энергетическом балансе можно говорить лишь в том случае, когда актуальное, т.е. фактическое, количество энергии, которым располагает данная структура больше или, по крайней мере, равно сумме: а) энергии, необходимой для пластических процессов, обеспечивающих сохранение структуры и обновление ее элементов, и б) энергии, расходуемой на выполнение ее внешней работы, т.е. специфической функции.

Кроме энергодефицита, гипоксия характеризуется достаточно однотипными метаболическими, функциональными и структурными изменениями, которые в равной мере могут иметь как защитно-приспособительное, так и патогенное значение. Гипоксия прежде всего является сигналом для активации имеющихся или формирования новых механизмов адаптации — приспособительных, компенсаторных, восстановительных, защитных, направленных на уменьшение или ликвидацию энергодефицига. В

отличие от приспособительных и компенсаторных реакций, которые в силу своего прямого биологического назначения имеют активный характер и основаны на усиления физиологических функций, защитная реакция основана на возможно большем снижении жизнедеятельности структуры с переходом на более низкий гомеостатический уровень. Примерами защитных реакций могут служить, например, феномен зимней спячки, физиологический гипобиоз (торпидная фаза травматического шока) и прочие виды безопасного уменьшения жизнедеятельности. Гибернирующий («спящий») миокард также является представителем защитных реакций, т.к. для него характерна минимизация работы сердечной мышцы с уменьшением потребления макроэртиче-ских фосфатов и частичным переходом на анаэробный гликолиз в условиях хронического дефицита коронарного кровоснабжения. Результатом такой реакции является приведение в соответствие (т.е. в состояние сбалансированности) потребности миокарда в источниках энергии (т.е. в субстратах окисления) и возможности их получения по коронарным сосудам. Сбалансированность образования и использование макроэргическх соединений необходимы в первую очередь для поддержания неспецифических процессов в клетках, т.е. процессов, обеспечивающих их жизнеспособность в условиях коронарной недостаточности. Однако возникающий при этом дефицит энергии приводит к снижению насосной функции сердца. Снижение специфической функции — это признак развития I стадии гипоксии (стадия функциональных изменений). При прогрессировании гипоксии формируется стадия структурных изменений.

В отличие от острой, кратковременной ишемии миокарда, при которой происходит быстрое спонтанное восстановление его насосной функции в постишемическом периоде, при хронической, продолжительной ишемии создаются условия для формирования необратимой дисфункции миокарда.

Достижения последних лет в области исследования механизмов развития гибернации миокарда связаны с исследованием НIF-la (гипоксией индуцируемый фактор 1 альфа; этот фактор был представлен выше в г лаве 8, раздел «Ремоделирование кровеносных сосудов»). Результаты этих исследований свидетельствуют о ключевой роли этого фактора в формировании срочных и долговременных механизмов адаптации к гипоксии на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях. Известно, что время жизни И I F-la. при обычном содержании кислорода во вдыхаемом воздухе составляет около 10 мин. и внутриклеточный уровень HIF-la в нормоксических условиях очень низок (в присутствии кислорода действует энзим FIH — фактор, ингибирующий HIF).

Тем не менее некоторое количество HIF-la было обнаружено в ядерном экстракте самых различных тканей экспериментальных животных. При этом наиболее высокое базовое содержание HIF-la было выявлено в миокарде и коре головного мозга. К настоящему времени появились веские доказательства важной роли HIF-la в формировании нарушений миокарда, вызванных ишемией. При этих изменениях исследовали HIF-la, активные формы кислорода, NO и цитокины в качестве наиболее вероятных биологически активных молекул развития гибернации миокарда. Оказалось, что все они действительно прямо или опосредованно влияют на механизмы развития данного синдрома.

При этом установлено, что индукция срочной адаптации (фазы «кратковременной защитной реакции») детерминирована HIF-la, а свободнорадикальные процессы, цитокины и N0 не только не участвуют в инициации синдрома гибернации, но и не взаимодействуют в этот период с HIF-la. Вместе с тем, все эти факторы влияют на сформирование фазы «выживания» (долгосрочной адаптации к гипоксии). Имеются сведения о том, что под действием ряда ростовых (факторов – эндотелиального фактора роста, фактор роста фибробластов 2 (FGF-2) и др. в миокарде, находящемся в состоянии гибернации, стимулируется ангиогенез и гипертрофия жизнеспособных миофибрилл.

В «гибернирующем миокарде» также может развиваться воспалительный ответ, характеризующийся повышением продукции факторов хемотаксиса мононуклеаров, аккумуляцией лейкоцитов и макрофагов, способных вызывать альтерацию миокардиальной ткани и фибропластический процесс. На этом фоне повышаются активность интерстициальных фибробластов и экспрессия эмбриональной изоформы тяжелых цепей гладкомышечного миозина. Кроме того, воспалительные механизмы при гибернации миокарда опосредуются ФНО-а и индуцируемой синтазой окиси азота iNOS, которые в случае превышения определенного порогового уровня могут привести к необратимым изменениям в клетках и их гибели. Возможно, что часть клеток при гибернации подвергается дегенеративным изменениям, а также программированной гибели в результате гипоперфузии миокарда.

Гибернация является основой хронической ишемической дисфункции миокарда, которая исчезает «в покое» полностью или частично после восстановления коронарного кровотока. Длительная и выраженная ишемия гибернирующего миокарда приводит к апоптотической гибели кардиомиоцитов и их некрозу. Вместе с тем, известно, что при продолжительной ишемии возможно развитие обратимой дисфункции миокарда. В настоящее время «золотым стандартом» лечения больных с хронической дисфункцией левого желудочка, обусловленной гибернацией миокарда,является его реваскуляризация. Хирургическая реваскуляризация «спящего» миокарда (баллонная ангиопластика коронарной артерии, аортокоронарное шунтирование) левого желудочка улучшает его насосную функцию

Ишемическое прекондиционирование

Еще одна приспособительная реакция сердечной мышцы получила название «синдром ишемического прекондиционирования миокарда» (син.: феномен «ишемической подготовки», феномен «прерывистой ишемии», синдром «метаболической адаптации», синдром «ишемического премирования»). Ишемическое прекондиционирование сердечной мышцы заключается в формировании повышенной резистентности кардиомиоцитов к повреждающему действию длительной ишемии после предварительных неоднократных кратковременных эпизодов ишемии (точнее «ишемии-реперфузии») миокарда.

Данный синдром был обнаружен R. Lange, которыей в своем экспериментальном исследовании на животных установили, что после повторных коротких эпизодов ишемии исчерпание АТФ происходит в меньшей степени, чем в случае однократного эпизода ишемии. К настоящему времени благодаря многочисленным экспериментам на животных и клиническим исследованиям установлено, что ишемическое прекондиционирование миокарда может оказывать благоприятное влияние на развитие постишемического инфаркта миокарда: способствовать ограничению его размера, снижению вероятности возникновения аритмий, уменьшению реперфузионного повреждения миокарда.

Каким же образом ишемическое прекондиииолироианис повыишает устойчивость миокарда к гипоксии, т.е. выполняет свою «тренерскую» функцию? Выяснилось, что индукция данного синдрома происходит при активации аденозинового рецептора А1 (аденозином или каким-либо сто агонистом), а ингибирование этого рецептора предотвращает запуск ишемического прекондиционирования. Таким образом был обнаружен один из основных молекулярных индукторов данного феномена — аденозин.

Вскоре были установлены еще два таких же фактора — брадикииин и опиоиды. Выяснилось, что во время кратковременного ишемического эпизода кардиомиоциты начинают выделять аденозин и брадикииин, что и свою очередь вызывает активацию универсального внутриклеточного мессенджера — протеинкиназы С. Под воздействием данного фермента открываются АТФ-зависимые калиевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, закрытые в норме.

Вследствие этого происходит защитное укорочение сердечных потенциалов действия. Такой эффект имеет энергосберегающее значение, и при возникновении в ближайшее время повторной ишемии миокарда отмечают снижение не только его метаболической активности, но и скорости распада АТФ, а также замедление гликогенолиза и уменьшение скорости нарастания внутриклеточного ацидоза. Благодаря всему этому миокард лучше переносит ишемию, в том числе более длительный и выраженный вариант ее развития.

Возможность развития и выраженность ишемического пре кондиционирования зависят от многочисленных факторов — пола и возраста пациента, характера преморбидных заболеваний, приема некоторых лекарственных средств и т.д. Наиболее неблагоприятными для ишемического прекондиционирования факторами считают пожилой возраст и сахарный диабет. На переносимость повторяющейся ишемической «атаки» влияют наличие не только некроза миокарда, но и его оглушенность (т. е. постишемическая дисфункция острого характера — состояние миокарда после продолжительной выраженной ишемии и последующей успешной реперфузии) и гибернирование (т.е. персистирующая дисфункция миокарда в результате хронической гипоперфузии — «спящий» миокард).

Гибернация миокарда оставляет сохранными основные протективные функции кардиомиоцитов, в том числе способность к ишемическому прекондиционированию. Кроме того, существует гипотеза о том, что хроническая ишемия, так же как и острая гипоксия, способна запускать кардиопротективные механизмы. Предполагают, что это происходит за счет угнетения апоптоза или частично — за счет активации ишемического прекондиционирования.

В заключение отметим, что большая часть информации об ишемическом прекондиционировании получена при экспериментальных исследованиях на животных. Разумеется, наряду с этим имеется определенная клиническая информация, которая активно пополняется новыми данными. Однако широкое внедрение в клиническую практику экспериментальных данных невозможно без весомых доказательств, основывающихся на результатах рандомизированных клинических исследований. Использование способности миокарда к ишемическому прекондиционированию весьма заманчиво и очевидно перспективно для практической реализации.

Для широкого внедрения такой лечебной стратегии в кардиологию абсолютно необходимы дополнительные исследования данного феномена: разработка адекватных эффективных схем предварительных «тренирующих» эпизодов ишемии, т.е. их интенсивности, кратности и интервалов, изучение микроциркуляции (эффективность кровообращения в конечном итоге зависит от сосояния обменных сосудов); исследование возможности развития феномена «по-reflow» при восстановении кровообращения; выявление и оценка эндотелиальной дисфункции сосудов в постишемическом периоде и т. д.

(No Ratings Yet)

Загрузка...