• Первичная артериальная гипертензия

    Ноябрь 01, 2017 Нет комментариев

    Первичная (или эссенциальная, идиопатическая) артериальная гипертензия — это самостоятельное функциональное заболевание системы кровообращения, основным проявлением которого является повышение системного артериального давления. Эту форму патологии по предложению Георгия Федоровича Ланга (1922) обычно называют «гипертоническая болезнь».

    Патогенетическую основу данного заболевания составляет нарушение регуляции уровня АД при отсутствии органических (структурных) поражений центральных и вегетативных образований, поддерживающих гомеостатический уровень системного АД. В связи с этим диагноз «гипертоническая болезнь» может быть поставлен лишь после исключения основных форм симптоматических артериальных гипертензий, т.е. применением метода «негативной диагностики».


    Теория

    Понятие «функциональные болезни» не является общепринятым и традиционно вызывает дискуссии. Это связано с парадигмой, гласящей «функция без структуры немыслима», т. е. любая функция реализуется конкретными материальными субстратами — морфологическими структурами, биохимическими молекулами. Противники выделения функциональных заболеваний полагают, что структурные изменения всегда первичны, а функциональные — вторичны и полностью детерминированы предшествующими структурными изменениями. В связи с этим любую форму патологию, в том числе гипертоническую болезнь, считают структурно-функциональной, а понятие «функциональная болезнь» — принципиально ошибочно.

    При этом надо иметь в виду, что такой взгляд на болезни базируется лишь на односторонних редукционистских воззрениях, отдающих безусловный приоритет материально-структурным аспектам системной деятельности.

    Редукционизм (от лат. reductio — возвращение) — это методологический принцип, согласно которому сложные явления могут быть полностью объяснены с помощью законов, свойственных более простым явлениям. Восходящие к античному философу Демокриту редукционистские воззрения составили фундамент классического естествознания и были «перенесены» в медицину. В рамках редукционизма предполагается полная детерминированность характеристик любой живой системы свойствами ее материальных компонентов, из чего действительно следует вывод о безусловной первичности структурных расстройств и заведомой вторичности функциональных изменений.

    Однако в настоящее время редукционистская парадигма утратила свое универсальное значение. В современной медицине все большее распространение получает холистическая (от древне-греч. холизм — цельный) парадигма. Идея холизма, присутствовавшая в учениях древних мыслителей и европейских ученых, просуществовала до XVII века. В философии и науке под холизмом понимают «философию целостности», разработанную философом Я. Смэтсом (1926), который ввел в современный научный лексикон этот термин, исходя из положения, сформулированного Аристотелем — «целое всегда есть нечто большее, чем простая сумма его частей». В рамках этой «функционально-ориентированной» парадигмы, принципиально иначе трактуются фундаментальные причинно-следственные отношения. А это в свою очередь предполагает формирование новых стереотипов клинического мышления, методов диагностики и лечения заболеваний: «холистическая медицина — это медицина будущего». В США и Европе холистическая медицина с конца XX века уже получила широкое распространение как традиционная медицина. Холистический подход приводит к «парадоксальному» выводу: большинство заболеваний являются не структурно-, а функционально обусловленными, т. е. изначально заболевания имеют в своей основе недостаточность соответствующих адаптивных механизмов, которая затем детерминирует появление вторичных структурных изменений.

    В таком аспекте, например, опухолевый процесс рассматривают прежде всего как проявления недостаточности механизмов антибластомной резистентности организма; инфекционные же заболевания — как проявления изначальной недостаточности иммунитета, а обсуждаемая здесь гипертоническая болезнь соответственно детерминирована недостаточностью механизмов поддержания адекватного уровня системного артериального давления.

    По мнению Г.Ф. Ланга, гипертоническая болезнь — это «болезнь регуляции», развитие которой связано с длительной психической травматизацией отрицательными эмоциями на фоне определенных «конституциональных особенностей». Его ученик Александр Леонидович Мясников считал, что первичным патогенетическим фактором развития ГБ является снижение тормозного влияния коры головного мозга на нижележащие подкорковые прессорные вегетативные нервные центры. Г.Ф. Ланг и А.Л. Мясников полагали, что в возникновении гипертонической болезни ведущая роль принадлежит психоэмоциональным воздействиям, стрессорным ситуациям, вызывающим перенапряжение и срыв высшей нервной деятельности с первичными нарушениями корковых и подкорковых регуляторных механизмов иерархически выстроенного сосудодвигательного центра с последующим вовлечением в патогенетический процесс периферических звеньев контроля уровня АД и широкого спектра гуморальных факторов.

    Эта концепция гипертонической болезни, получившая в зарубежной литературе название «русская теория» (Russian point of view), базируется на кортико-висцеральной теории К.М. Быкова — И.Г. Курцина. Концепция подкупает своей цельностью и стройностью: нарушение деятельности коры головного мозга —> дезинтеграция корковоподкорковых взаимоотношений —> периферические эффекты.

    В современной медицине широкую популярность приобрела т. н. мозаичная теория гипертонической болезни, принадлежащая выдающемуся американскому ученому Ирвину Пейджу (Irvine Page), который высказал предположение о том, что АГ является способом преодоления сниженной перфузии тканей. Согласно «мозаичной теории», АГ детерминирована комбинацией восьми основных факторов, объединенных в так называемый октаэдр Пейджа.

    В соответствии с данной концепцией к ним относят эластичность сосудов, вязкость крови, величину сердечного выброса, калибр сосудов, объем циркулирующей крови, реактивность организма, различные нервные и химические факторы. Таким образом, нервные механизмы не являются доминирующими как в «русской теории», они у I.Page действуют в синергизме с остальными факторами. Накопление новых данных позволило заполнить каждое ребро октаэдра (пол, раса, масса тела, возраст, сопутствующие заболевания, гормоны и др.).

    По сути «мозаичная теория» является примером реализации холистического принципа в современной медицине, согласно которому физические, биологические, психологические и социальные факторы, воздействующие на человека, учитывают в своей совокупности, а не каждый из них в отдельности, при возникновении болезней, т.к. все они действуют синергично. Синергия является одним из ключевых терминов холизма (происходит от греч. — сотрудничество, содействие, соучастие) — это суммирующий эффект взаимодействия двух факторов или более, действие которых существенно превосходит эффект каждого из них в отдельности при их простом суммировании.

    Известно, что суточные колебания АД имеют физиологический характер и зависят от степени физического или умственного напряжения. Как правило, в ночные часы снижение АД наблюдают у большинства здоровых лиц. Изменения уровня АД как в сторону увеличения константы, так и в сторону ее уменьшения имеют гомеостатический характер и обеспечивают адекватный уровень метаболизма и тканевой перфузии в каждый данный момент времени. Именно «перфузию тканей» I.Page поместил в центр своего восьмиугольника, подчеркнув тем самым гибкость константы АД, ее постоянную зависимость от меняющихся в течение суток метаболических запросов организма (сон, бодрствование, физические или психические нагрузки, секс и др.) и соответственно — увеличение/уменьшение кровообращения в миокарде, головном мозге, мышцах, почках и т. д.

    Общеизвестно, что уровень АД определяется тремя интегрально взаимодействующими гемодинамическими факторами, детерминирующими адекватный тканевый кровоток — минутным объемом сердца (МОС), общим периферическим сосудистым сопротивлением (ОПСС) и объемом циркулирующей крови (ОЦК), а регуляция уровня системного АД обеспечивается прессорными и депрессорными системами.

    Ангиотензин II

    Ключевую роль в прессорном потенциале организма играет ренин-ангиотензин – альдостероновая система (РААС). Активация этой системы является облигатным компонентом патогенеза любой без исключения формы артериальной гипертензии. При этом включение РААС может быть первичным (ведущим) фактором возникновения АГ или вторичным (вспомогательным), усиливающим действие других ранее активированных механизмов повышения АД.

    Ангиотензин II — основной эффекгорный пептид РААС, который является мощным вазоконстриктором и активатором инкреции альдостерона. Кроме того, в больших концентрациях ангиотензин II способен увеличивать секрецию антидиуретического гормона и вызывать активацию симпатоадреналовой системы. Все эти эффекты способствуют развитию артериальной гипертензии.

    Биологические эффекты ангиотензина И, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются через специфические ангиотензиновые (АТ) рецепторы. К настоящему времени обнаружено нескольких подтипов АТ-рецепторов: ATI, АТ2, АТЗ и АТ4 и др. Наиболее полно изучены два из них — это мембраносвязанные, сопряженные с G-белком, рецепторы ATI и АТ2.

    АТ 1 -рецепторы обнаружены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках и некоторых других органах и тканях. Оказалось, что количество ATI-рецепторов может увеличиваться при повреждении сосудов и инфаркте миокарда. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток. Стимуляция ATI-рецепторов вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, стимулирует процессы ремоделирования органов-мишеней. На молекулярном уровне посредством активации этих рецепторов AT II выступает в качестве индуктора синтеза ТФР-р (тромбоцитарный фактор роста бета), который в свою очередь стимулирует хемотаксис макрофагов и фибробластов, индуцируя воспаление и активируя миофибробласты.

    Последние начинают синтезировать в избыточном количестве компоненты экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к ускорению фиброзной перестройки структур сердечно-сосудистой системы. Морфологические изменения стенок артерий главным образом мелкого калибра и артериол, под воздействием AT II заключаются в пролиферации гладкомышечных клеток и синтезе соединительнотканного матрикса. Структурная перестройка сосудистого аппарата реализуется повышением ОПСС, что приводит к снижению почечного кровотока, стимуляции секреции ренина и усугубляет патологический каскад, обусловленный активацией РААС. При продолжительном повышении уровня AT II возможно развитие тяжелых поражений сердца, почек и головного мозга.

    Помимо перечисленных эффектов, AT II может способствовать активации оксидативного стресса, что в сочетании со стимуляцией выработки интерлейкина-6 (активатор синтеза АКТГ и кортизола) и гиперпродукцией вещества мезангиального матрикса приводит к истощению депрессорной системы почек и повышению АД. Ангиотензин II способен активировать симпатическую нервную систему, увеличивая синтез и выделение норадреналина в синаптическую щель, при этом подавляя его обратный захват в синапсах.

    Исследования последних лет свидетельствуют о том, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением ATI-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов. Связь активности АТ2-рецепторов с кардиоваскулярным гомеостазом к настоящему времени изучена недостаточно.

    Ангиотензин II обладает рядом эффектов, направленных в основном на поддержание артериального давления, а также на удержание Na+ в крови и увеличение инотропности кардиомиоцитов. Активация РААС и симпатоадреналовой системы имеет, с одной стороны, защитно-приспо-бительное значение (например, в условиях острой кровопотери), но может приобрести патогенный характер при сердечной недостаточности. Периферическая вазоконстрикция и задержка жидкости при активации РААС могут повышать соответственно преднагрузку и постнагрузку на сердце и тем самым неблагоприятно влиять на его насосную функцию.

    Кроме отмеченных выше эффектов, ангиотензин II, как подтверждают результаты исследования in vitro, способен стимулировать синтез белка в кардиомиоцитах миокардиальных фибробластах. Ангиотензин И, образующийся в миокарде, рассматривается в качестве медиатора клеточного ответа на пере-растяжение кардиомиоцитов, выражающегося в активации их роста, т.е. гипертрофии. Наряду с этим он способен повышать проницаемость эндотелия коронарных артерий, облегчая диффузию ростовых факторов к месту их действия, а также регулировать процессы апоптоза. Под влиянием ангиотензина II происходит активация митогенов, повышается уровень катехоламинов, а также синтез цитокинов. Повышенная продукция альдостерона как следствие активации РААС стимулирует синтез коллагена фибробластами и может играть роль в гибели кардиомиоцитов вследствие влияния на внутриклеточный обмен электролитов: повышенный вход Na+ в клетки увеличивает внутриклеточную осмолярность с последующим их набуханием и разрушением.

    Лечение больных сердечной недостаточностью ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ), т. е.препаратами, уменьшающими образование ангиотензина II, существенно снижает летальность таких больных.

    В частности, доказана клиническая эффективность использования ингибиторов АПФ при переднем инфаркте левого желудочка, выражающаяся в увеличении фракции выброса, уменьшении объема левого желудочка и улучшении его сократимости. Такие препараты вызывают регресс концентрической гипертрофии, уменьшая толщину стенок левого желудочка и выраженность миокардиального фиброза. На стадии эксцентрической гипертрофии ингибиторы АПФ уменьшают миокардиальный стресс (напряжение кардиомиоцитов) и препятствуют истончению миокарда.

    Вегетативная нервная система играет важную роль в поддержании «нормального» АД, осуществляя реакции в ответ на изменения положения тела, а также на физическую и эмоциональную активность.

    Одним из существенных механизмов, участвующих в патогенезе АГ, является повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС). В настоящее время известно, что активацию СНС наблюдают не только на ранних этапах формирования АГ, но и, как показало крупное американское исследование Tecumseh Blood Pressure Study (1990), способствует развитию таких осложнений АГ, как структурное ремоделирование сердечно-сосудистой системы, эндотелиальная дисфункция, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, что приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска в дальнейшем.

    Стимуляция симпатической нервной системы может вызвать транзитор-ное увеличение продукции катехоламинов и повышение АД. Конкретные механизмы, ответственные за повышение симпатического тонуса при стрессе продолжают оставаться предметом научного исследования. Установлено, что катехоламинергические нейроны широко представлены в ЦНС, в основном в продолговатом мозге, откуда сигналы поступают в гипоталамус и лимбическую систему. Экспериментальные морфологические и электрофизиологи-ческие исследования продемонстрировали связь активации данных структур и повышения периферического тонуса СНС.

    Основным медиатором симпатической нервной системы является норадреналин. Гормон действует на постсинаптические альфа- и бета-адренорецепторы. Активация альфа-адренорецепторов приводит к вазоконстрик-ции, бета-адренорецепторы отвечают за увеличение частоты сердечных сокращений, инотропный эффект и вазодилатацию периферических сосудов.

    В последнее время внимание исследователей привлекают вещества, обладающие способностью активировать СНС. Такие свойства обнаружены у многих биологически активных веществ, включая лептин, инсулин и ангиотензин II. Целый ряд таких веществ синтезируется клетками жировой ткани, которая, как известно, является гормонально-активным органом, осуществляющим биосинтез ангиотензина II, интерлейкина-6 , эндотелина, лептина, фактора некроза опухоли, резистина, апелина, неэтерифицирован-ных жирных кислот и т.д. Все перечисленные вещества вносят свой вклад в повышение системного АД. Рассмотрим некоторые из этих веществ.

    Лептин

    Лептин играет основную роль в регуляции энергетического обмена, аппетита и внутриклеточного содержания липидов и, кроме того, в настоящее время его считают одним из ключевых факторов, вызывающих повышение АД у пациентов с ожирением. Действие лептина на сердечно-сосудистую систему многообразно: он усиливает активность СНС, вызывает дисфункцию эндотелия и пролиферацию гладкомышечных клеток, стимулирует активность АПФ, уменьшает уровень натрийуретического гормона и увеличивает продукцию ИЛ-6 и ФНО. Лептин оказывает на симпатическую нервную систему как прямое (в ЦНС выявлены специфические трансмембранные рецепторы к данному веществу), так и опосредованное стимулирующее действие (высокие уровни лептина усиливают выработку таких активирующих нейромедиаторов, как меланотонин-стимулирующий гормон, нейропептид Y и кортикотропин рилизинг-факгор). Лептин способен также увеличивать периферический вазоконстрикторный ответ на норадреналин.

    Инсулин

    Инсулин оказывает стимулирующее действие на СНС. Обнаружено повышение уровня норадреналина в симпатических волокнах скелетных мышц человека, приводящее к вазоконстрикции в ответ на введение инсулина.

    За последние 5 лет получен ряд убедительных доказательств участия ряда генетических факторов в регуляции СНС и патогенезе АГ. В частности, установлено участие гена рецептора меланокортина-4 в регуляции уровня системного АД. У лиц с дефицитом таких рецепторов происходит существенное уменьшение адренергической активности в сочетании с низкими цифрами АД.

    Недавно внимание исследователей привлек особый регуляторный белок — фосдуцин. Первоначально его выявили в ткани головного мозга и сетчатке глаза. Биологическая роль фосдуцина пока полностью не исследована, но тем не менее установлено его участие в метаболизме ряда важных клеточных белков, а также, в их переносе через клеточные мембраны. Синтез фосдуцина детерминирует ген пируват дегидрогеназного комплекса (Pyruvate Dehydrogenase Complex, PDC), который участвует в контроле сердечно-сосудистого гомеостаза путем регуляции активности G-белка, осуществляющего передачу информации от рецепторов к внутриклеточным исполнительным системам. Имеются убедительные данные в пользу того, что фосдуцин способен ослаблять адренергическую вазопрессорную реакцию в ответ на стрес-сорные воздействия.

    В 2009 г. была доказана связь полиморфизма гена альфа-1А-адрено-рецепторов с перманентной гиперактивацией СНС у пациентов с метаболическим синдромом, включающим АГ.

    В последние годы внимание ученых привлек еще один ген — ген тирозин-гидроксилазы. Данный ген экспрессируется в нейронах черной субстанции, вентральной покрышечной области, голубого пятна, симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников. Фермент тирозингидроксилаза лимитирует скорость биосинтеза катехоламинов, катализируя процесс превращения L-тирозина в L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА), т.е. одного из этапов синтеза катехоламинов в организме. Тирозингидроксилазу иногда называют «главным переключателем» СНС. Выраженная недостаточность данного фермента, детерминированная т. н. инактивирующими мутациями в обозначенном гене, сопровождается тяжелыми нервно-психическими нарушениями. Кроме того, мутации гена тирозингидроксилазы повышают относительный риск развития гипертензии примерно на 45%, что проявляется постоянным увеличением как систолического, так и диастолического АД.

    В 2010 г. в сердце, почках, сосудах, а также в мозговом веществе надпочечников обнаружен белок урокортин-2 из семейства кортикотропинов, который, как оказалось, обладает способностью подавлять биосинтез катехоламинов путем уменьшения синтеза мРНК, а также вызывать экспрессию белков, кодируемых геном тирозингидроксилазы.

    Введение урокортина-2 экспериментальным животным вызывает нормализацию уровня катехоламинов и снижение активности промотора тирозингидроксилазы , что доказывает его роль в регуляции синтеза и секреции катехоламинов. Этот факт открывает перспективы применения урокортина-2 в клинической практике.

    Известно, что окислительное гидроксилирование дофамина до норадреналина катализируется дофамин-бета-гидроксилазой (ДБГ), которая локализуется в мозговом веществе надпочечников и синаптических пузырьках постганглионарных симпатических нейронов. Фермент также выделяется центральными норадренергическими нейронами. Ранее было установлено, что ингибирование ДБГ уменьшает степень повышения АД у крыс со спонтанной гипертензией. Недавно было выявлено, что состояние гена ДБГ может быть маркером риска развития артериальной гипертензии у лиц среднего и пожилого возраста.

    Результаты экспериментальных исследований подтвердили взаимосвязь функции эндотелия и активности СНС. Например, введение эндотелина стимулирует симпатическую активность, а применение антагонистов эндотелина уменьшает вазоконстрикцию, вызываемую катехоламинами.

    При воздействии ряда повреждающих факторов, таких как гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гомоцистеинемия, табакокурение и др., формируется эндотелиальная дисфункция, которую можно определить как частичную или полную потерю баланса между вазоконстрикторами и вазо-дилататорами, факторами, стимулирующими и ингибирующими процесс пролиферации, проатерогенными и антиатерогенными веществами, продуцируемыми эндотелием. В XXI веке эндотелиальную дисфункцию рассматривают в качестве универсального патогенетического фактора практически всех форм патологии сердца и сосудов.

    12345 (No Ratings Yet)
    Загрузка...

    Комментарии

    *